NUDT21通過APA機制調控RUNX1影響MDS及AML細胞株生物學特性的比較研究
骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一種異質性的髓系腫瘤，起源于突變多能干細胞的克隆性擴增。其特征是骨髓衰竭，細胞形態異常及無效造血，約30%的患者會轉化為急性髓系白血。╝cute myeloid leukemia，AML）。而廣泛表達于造血細胞的轉錄相關調節因子RUNX1在調節人類造血功能的發育中起著關鍵作用，是MDS中最常見的突變轉錄因子，存在于約15%的MDS患者中，與預后不良，血小板減少及轉化為AML的風險增加有關。選擇性多聚腺苷酸化（Alternative Polyadenylation，APA）是一種重要的轉錄后調節機制，涉及多種疾。ò┲。大約70%的哺乳動物基因含有可變的多聚腺苷酸位點，因此可以用不同的3’UTR編碼mRNA。CFIm25是NUDT21編碼的切割因子I的一個亞堿基，它是RNA 3’末端切割和聚腺苷化所必需的。
在本工作中，研究團隊通過轉錄組測序發現敲減NUDT21可以縮短RUNX1 3’UTR區，并且證明兩基因呈正相關。在多個細胞模型中敲低或過表達NUDT21都會導致RUNX1基因的同向變化，并且通過流式細胞術檢測了各組細胞模型的生物學特性。發現NUDT21通過APA機制調控RUNX1促進MDS細胞凋亡，抑制MDS細胞增殖，將MDS細胞阻滯在G1期，降低MDS細胞IL-4，IL-10，IL-17的表達；抑制AML細胞凋亡，促進AML細胞增殖，縮短AML細胞的G1期，升高AML細胞IL-4，IL-10，IL-17的表達促進MDS向AML轉化。
本工作提供了NUDT21參與MDS轉化的直接證據，豐富了MDS轉AML的理論，對MDS患者的臨床治療和預防疾病進展有重要的意義。
圖1.mRNA轉錄組測序結果
圖2.Q-PCR及Western bolt驗證NUDT21與RUNX1關系
圖3.Q-PCR及Western bolt驗證NUDT21與RUNX1關系
圖4.NUDT21對細胞因子的影響
圖5.NUDT21對細胞凋亡的影響
圖6.熒光顯微鏡下NUDT21與RUNX1的定位
圖7.APA的作用機制示意圖。NUDT21通過調節mRNA 3‘-UTR長度使RUNX1基因正常化，通過分化、凋亡、分化、循環、細胞因子等改變正常細胞功能
王宏偉是該論文的通訊作者。李碩是該論文的第一作者。該項目獲得血液病分子診療山西省重點實驗室以及山西省歸國留學基金的資助。
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