基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院王亞靜課題組在尼古丁導(dǎo)致血管脂聯(lián)素抵抗研究過程中取得重要進展
尼古丁是香煙和電子煙的重要組成部分，其對生命健康的威脅日益引起公眾的關(guān)注。雖然有報道稱，吸煙能夠加速糖尿病導(dǎo)致的血管疾病的發(fā)展，但很少有研究闡明尼古丁在加速導(dǎo)致糖尿病血管疾病的血管功能障礙中的作用機制。吸煙的糖尿病患者比非吸煙的糖尿病患者表現(xiàn)出更為嚴重的胰島素抵抗，然而，吸煙人群很少出現(xiàn)肥胖。體重和常規(guī)BMI指數(shù)不足以解釋吸煙與糖尿病之間的關(guān)系。
脂聯(lián)素(adiponectin，APN)是一種新型的脂肪因子，被稱為“脂肪細胞產(chǎn)生的胰島素”。最重要的是，脂聯(lián)素是維持胰島素反應(yīng)性的必要分子。由于新的證據(jù)證明APN具有抗糖尿病和心血管保護作用，我們推測APN可能與尼古丁導(dǎo)致的糖尿病血管之間存在聯(lián)系。脂聯(lián)素抵抗是指在代謝活躍的器官，包括脂肪細胞、骨骼肌、肝臟和心臟對APN的生物反應(yīng)降低。我們課題組之前的研究已經(jīng)證明高脂飲食可導(dǎo)致血管APN抵抗，但很少有報告顯示尼古丁是否能夠引起血管脂聯(lián)素抵抗。
2012年5月18日，c7c7.app基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)系王亞靜教授課題組在celldeath& disease 雜志在線發(fā)表 “Nicotine aggravates vascular adiponectinresistance via ubiquitin-mediated adiponectinreceptordegradation in diabetic ApolipoproteinE knockout
mouse”的研究論文。
圖1論文截圖
在本研究中，我們評估了尼古丁(nicotine，NIC)給藥后高脂飲食(highfatdiet，HFD)小鼠脂聯(lián)素(adiponectin，APN)水平的變化。使用血管環(huán)試驗評價血管對于外源性球狀脂聯(lián)素的病理生理反應(yīng)，共聚焦和共免疫共沉淀分析確定信號相互作用和轉(zhuǎn)導(dǎo)。結(jié)果表明，尼古丁干預(yù)的糖尿病載脂蛋白E缺陷(ApoE-/-)小鼠的循環(huán)APN水平提前于糖尿病ApoE-/-小鼠2周升高。在6周時，NIC和NIC+HFD組小鼠主動脈血管對于外源性脂聯(lián)素的舒張反應(yīng)降低。NIC導(dǎo)致血管APN受體1 (APNreceptor 1，AdipoR1)水平在6周時降低，并在NIC+HFD組明顯降低，而NIC誘導(dǎo)細胞因子信號抑制因子3 (suppressor of cytokine signaling 3，SOCS3)表達升高，并在NIC+HFD組進一步升高。此外，在人臍靜脈內(nèi)皮細胞中，尼古丁刺激SOCS3，降解AdipoR1，減弱APN激活的ERK1/2，并在高糖高脂干預(yù)時進一步加重。使用MG132(蛋白酶體抑制劑)干預(yù)細胞后發(fā)現(xiàn)尼古丁導(dǎo)致AdipoR1泛素化，而抑制SOCS3則挽救了被還原的AdipoR1。綜上所述，本研究首次證實了尼古丁通過SOCS3介導(dǎo)AdipoR1泛素化降解引發(fā)血管APN抵抗，加速糖尿病內(nèi)皮功能障礙。這一發(fā)現(xiàn)為預(yù)防尼古丁加速的糖尿病血管功能障礙提供了一個潛在的治療靶點。
圖2尼古丁通過SOCS3介導(dǎo)的脂聯(lián)素受體泛素化降解導(dǎo)致血管脂聯(lián)素抵抗
基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)系2017級博士研究生高佳為第一作者（導(dǎo)師王亞靜教授），王亞靜和曹濟民教授為共同通信作者。上述工作得到國家自然科學(xué)基金支持。
