近日，我校細(xì)胞生理學(xué)教育部重點實驗室曹濟(jì)民教授團(tuán)隊在《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》（中國科學(xué)院一區(qū)期刊）發(fā)表了題為“Elevated bile acids induce circadian rhythm sleep disorders in chronic liver diseases”的研究論文（DOI：10.1016/j.jcmgh.2024.101439），周嵐副教授和博士生閆敏為共同第一作者，曹濟(jì)民教授為主通訊作者。

睡眠紊亂一直是困擾慢性肝病患者的一個重要臨床問題，低質(zhì)量睡眠不僅使患者生活質(zhì)量下降，還可加重病情進(jìn)展，從而陷入惡性循環(huán)的怪圈。研究團(tuán)隊通過對不同慢性肝病病人睡眠-運動日節(jié)律的監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)高膽血癥是擾亂慢性肝病患者睡眠紊亂的重要誘發(fā)因子，與無高膽血癥的慢性肝病患者相比，有高膽血癥的慢性肝病患者的睡眠質(zhì)量明顯降低，且這一現(xiàn)象與慢性肝病的種類無明顯關(guān)系。該研究進(jìn)一步運用高膽血癥小鼠模型證明血液中超標(biāo)的膽酸可通過血腦屏障侵入下丘腦的視交叉上核（SCN），激活了SCN神經(jīng)元上的膽酸受體TGR5，通過TGR5-ERK-CK1ε通路增加了核心生物鐘蛋白PER2的磷酸化水平，Per2磷酸化促使其在胞漿內(nèi)大量聚集難以入核，從而促進(jìn)了受其轉(zhuǎn)錄抑制的鐘基因的表達(dá)，并加快了機(jī)體內(nèi)源性振蕩周期；另一方面，高膽血癥還減弱了SCN內(nèi)DRP能神經(jīng)元對光照導(dǎo)引作用的響應(yīng)，從而使機(jī)體縮短的內(nèi)源性周期難以適應(yīng)外界24小時的晝夜更迭，進(jìn)一步加重睡眠節(jié)律紊亂，降低睡眠質(zhì)量。

圖1. 高膽酸血癥誘發(fā)睡眠日節(jié)律紊亂（CRSD）的機(jī)制

針對如何糾正這種睡眠紊亂，曹濟(jì)民教授團(tuán)隊探索了阻斷或減輕高膽酸血癥誘發(fā)睡眠紊亂的治療方案，發(fā)現(xiàn)降低血膽酸水平或增加Per2穩(wěn)定性對小鼠睡眠紊亂有顯著療效，為臨床上治療慢性肝病患者睡眠紊亂提供了可能的途徑。

（圖文/周嵐）