近日，我校細胞生理學教育部重點實驗室曹濟民教授和周鑫教授團隊的最新研究成果《Crystal structure of mRNA cap (guanine-N7) methyltransferase E12 subunit from monkeypox virus and discovery of its inhibitors》（猴痘病毒mRNA(鳥嘌呤- N7)甲基轉移酶E12亞基的晶體結構及其抑制劑的發現）發表于國際著名期刊《International Journal of Biological Macromolecules》（2023 Oct 20; 253(Pt 8):127565. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2023.127565）（中科院一區top期刊，影響因子8.2）。重點實驗室青年教師王德平、2022級博士研究生趙蓉為本文共同第一作者，曹濟民教授和周鑫教授為共同通訊作者。

猴痘是由猴痘病毒（MPXV）引起的人獸共患病。既往猴痘主要流行于中非與西非地區。目前，全球已有111個國家和地區發現猴痘病例。我國內地于2022年9月發現首例猴痘病例，并且自2023年5月以來，猴痘確診病例逐漸增加。據中疾控公布的猴痘疫情監測報告，到目前為止，我國多個省份猴痘病例累計已超過千例。然而，MPXV的預防和治療方法仍然有限。

MPXV 屬于雙鏈DNA病毒，其轉錄的mRNA需要有甲基化的鳥嘌呤帽才能保證病毒的復制和存活。而N7甲基轉移酶（N7-MTase）是甲基化mRNA使其形成Cap 0帽子的酶，該酶由兩個亞基E1 CTD和E12組成。這種特殊的異二聚體結構形成N7-MTase只存在于痘病毒中。

MPXV N7-MTase的加帽機制及篩選出的抑制劑

本研究以2.16 ?的高分辨率解析了E12的晶體結構，并將MPXV中E1CTD同源的痘苗病毒（VACV）的D1CTD亞基與E12對接，并在它們的相互作用界面上發現了關鍵氨基酸殘基。通過靶向這些氨基酸殘基進行藥物篩。⑾至碩喔鑾痹詰腗PXV抑制劑，為MPXV的治療研究提供了有力支持。

MPXV的E12亞基與6種篩選出的抑制劑的結合模式

本研究通過對MPXV的N7-MTase的E12甲基蛋白結構的解析，首次篩選出了針對MPXV的多個潛在抑制劑。此外，以往針其它病毒N7-MTase篩選的抗病毒抑制劑基本靶向其SAM結合位點，而本研究首次通過靶向MPXV的E1CTD與E12相互作用界面篩選針對甲基轉移酶的抑制劑，這為MPXV乃至整個痘病毒屬的藥物發現提供新思路和策略。該論文是我校猴痘病毒蛋白結構及相關抗病毒藥物研究的首篇論文。

（圖文/封啟龍）