新型口服小分子GLP-1R激動劑ZL001
抗糖尿病作用研究
2型糖尿。Type 2 diabetes mellitus，T2DM）是以胰島素分泌不足與胰島素抵抗為特征，β細胞功能進行性減退貫穿整個病程的復雜代謝性疾。⒉』聘叢，迄今尚未找到根治的方法，已經成為嚴重的公共健康問題（圖1）。應用藥物控制血糖，阻止病情的進行性發展是當前國內外治療糖尿病的重要手段。
圖1 2021年糖尿病成人（20-79歲）總人數估計
目前臨床上有多種T2DM藥物，其中胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑（Glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）因其明顯的降糖、減重、心血管保護等作用而受到廣大醫生和患者的認可（圖2）。統計顯示全球GLP-1RA市場的復合增長率高達35.6%，遠高于糖尿病用藥整體市場增長率。因此GLP-1RA是目前較為理想的抗糖尿病藥物。
圖2 GLP-1生物學作用 圖3 目前上市的GLP-1RA
然而目前臨床上使用的GLP-1RA均為生物大分子肽類制劑（圖3），需注射給藥、生產成本較高，導致患者依從性不佳。雖然已有首個口服GLP-1RA（索馬魯肽）上市，但仍是大分子肽類制劑，其生物利用度很低、成本更高于注射劑、用藥前后均需禁食，并不能完全滿足患者的用藥需求。與大分子肽類藥物相比，小分子化合物更易于開發為口服制劑，能夠極大地改善患者用藥的便利性與順應性；且生物利用度較高，可以顯著降低用藥成本，從而覆蓋更多患者。然而目前國內外尚無小分子GLP-1RA上市，因此研發小分子GLP-1RA一直是藥物研發人員的主攻方向。
近年來，新分子實體藥物研發模式成本大幅度增加、研發周期漫長、成功率低，是制約藥物開發的重要因素。在這些不利因素的制約下，分子對接，基于受體分子結構的虛擬方法，即將小分子配體置于受體的活性位點，計算出小分子配體與蛋白受體的結合方式和結合強度，快速篩選出潛在的藥物或藥物前體，已經成為藥物篩選的重要方法之一。
本研究通過與GLP-1R的分子對接篩選ZL001可能是小分子GLP-1RA（圖4），在結構上證實ZL001與GLP-1R有較強的結合能力；功能上證實ZL001通過GLP-1R發揮促胰島素分泌作用和降血糖作用。并且長期灌胃ZL001改善糖尿病db/db小鼠病情，具有降血糖、保護胰島、抑制飲食、降體重等GLP-1R激動劑典型生物學特征。此外，ZL001可以調控db/db小鼠糖脂代謝相關因子表達以及改善氧化應激。
圖4 ZL001與GLP-1R分子對接結果
綜上，本課題證明ZL001為可口服小分子GLP-1R激動劑，為小分子GLP-1R激動劑的研發提供理論依據和實驗基礎。
