丙泊酚通過抑制腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞活化下調(diào)HIF-1α表達(dá)增強(qiáng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞對(duì)替莫唑胺的敏感性
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是成年人中最常見和致命的原發(fā)性腦腫瘤。其特點(diǎn)是發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高、病死率高、治愈率低。目前臨床上對(duì)GBM的治療主要包括手術(shù)切除、放療、化療、免疫治療和光動(dòng)力治療等，但其療效和預(yù)后均不容樂觀。GBM患者盡管采用了多模式治療，但預(yù)后不容樂觀，主要是由于發(fā)生化療耐藥。替莫唑胺（TMZ）是20世紀(jì)80年代合成的一種水溶性咪唑和四嗪，具有良好的抗腫瘤活性。TMZ是目前臨床治療GBM尤其是新發(fā)和復(fù)發(fā)GBM的一線藥物，單用或與其他藥物聯(lián)用均表現(xiàn)出良好的抗GBM活性。然而，由于GBM的惡性進(jìn)展和廣泛的侵襲，對(duì)TMZ的耐藥性逐漸增加，導(dǎo)致GBM患者預(yù)后差，復(fù)發(fā)率高。因此，深入探討GBM耐TMZ的分子機(jī)制具有重要意義。
丙泊酚是一種常用麻醉劑，除麻醉作用外，越來越多的臨床證據(jù)表明，丙泊酚類靜脈麻醉可降低腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，提高生存率。此外，丙泊酚對(duì)多種腫瘤均有抗癌作用，如肝細(xì)胞癌、肺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、胃癌等。值得注意的是，研究表明丙泊酚能有效抑制癌細(xì)胞增殖和侵襲，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而抑制GBM。同時(shí)，越來越多的研究表明丙泊酚參與了多種腫瘤耐藥的調(diào)控。但丙泊酚是否能提高GBM細(xì)胞對(duì)TMZ的敏感性及其可能的分子機(jī)制尚不清楚。本研究旨在探討丙泊酚是否能抑制GBM細(xì)胞對(duì)TMZ的耐藥性，并揭示其機(jī)制。
研究將人GBM細(xì)胞株U251和耐TMZ的U251/TMZ細(xì)胞株移植到小鼠體內(nèi)，構(gòu)建GBM和耐TMZ的GBM異種移植瘤。監(jiān)測腫瘤生長情況，并收集腫瘤組織進(jìn)行分析。研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚顯著增強(qiáng)了TMZ 對(duì)U251/TMZ 異種移植瘤生長、巨噬細(xì)胞浸潤和炎癥的抑制作用。與GBM異種移植瘤相比，HIF-1α、MGMT、p-P65、P65 和Cox2 蛋白在U251/TMZ 異種移植瘤中表達(dá)升高，同時(shí)抑制細(xì)胞凋亡，但丙泊酚共同處理后蛋白表達(dá)顯著降低，凋亡水平升高。在體外實(shí)驗(yàn)中，M0 巨噬細(xì)胞培養(yǎng)液有利于U251 細(xì)胞存活，促進(jìn)炎癥和HIF-1α、MGMT、p-P65、P65 和Cox2 蛋白的表達(dá)，同時(shí)抑制細(xì)胞凋亡。然而，丙泊酚抑制了PMA 誘導(dǎo)的THP-1 M0巨噬細(xì)胞活化，丙泊酚的加入致使M0巨噬細(xì)胞培養(yǎng)液對(duì)U251 細(xì)胞的影響降低，但DMOG在一定程度上逆轉(zhuǎn)了這一現(xiàn)象。
結(jié)果表明，丙泊酚通過抑制腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞活化和下調(diào)GBM 中HIF-1α的表達(dá)來降低細(xì)胞的耐藥性。研究結(jié)果不僅為GBM 對(duì)TMZ 耐藥的潛在機(jī)制提供了新的見解，還為治療TMZ 耐藥GBM 提供了潛在的靶點(diǎn)。
圖1丙泊酚增強(qiáng)TMZ對(duì)U251/TMZ細(xì)胞移植小鼠腫瘤巨噬細(xì)胞浸潤和炎癥的抑制作用
