法醫(yī)學(xué)院聯(lián)合附屬腫瘤醫(yī)院病理科揭示基于組織形態(tài)學(xué)及IHC的TNBC亞型的臨床病理特征及基因變異差異
作為：θ蚺勻巳航】底畛＜畝裥災(zāi)琢，乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展是由基因和環(huán)境因素聯(lián)合作用而引起的疾。一個(gè)多基因、多階段的變化過(guò)程，在全球范圍內(nèi)發(fā)病率逐年升高。三陰性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌分型中受到廣泛關(guān)注的一個(gè)亞型，是一組高度異質(zhì)性腫瘤，包含許多不同的具有獨(dú)特病理學(xué)特征和生物學(xué)行為的類型，多數(shù)為高級(jí)別非特殊類型浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。雖然從免疫表型上這些腫瘤均為雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）表達(dá)陰性，但是每種類型均有不同的組織學(xué)形態(tài)和生物學(xué)行為。TNBC多見(jiàn)于年輕女性，具有高度侵襲性的生物學(xué)行為，早期復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率較高，無(wú)病總生存率較低，預(yù)后差，缺乏精準(zhǔn)的分型治療，缺乏明確的靶向治療，至今仍是非常棘手的問(wèn)題。目前，尋找TNBC特異性的分子標(biāo)記物，開(kāi)展TNBC的分型治療、靶向治療成為迫切需要深入研究的主題。
在本項(xiàng)研究中，研究人員利用基本的組織形態(tài)學(xué)方法及免疫組織化學(xué)法對(duì)TNBC進(jìn)行分型：腔面雄激素受體型（LAR）（圖1A），免疫調(diào)節(jié)型（IM）（圖1B），基底樣免疫抑制型（BLIS）（圖1C），間充質(zhì)型（MES）（圖1D）。評(píng)價(jià)各亞型臨床病理參數(shù)（如發(fā)病年齡、腫物大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等），組織形態(tài)學(xué)（腫物中央：坌緯、浸潤(rùn)模式、腫瘤間質(zhì)浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞、細(xì)胞排列方式、細(xì)胞核形態(tài)、核分裂計(jì)數(shù)、間葉化生等）以及免疫表型（p53、Rb、PD-L1、MMR等），結(jié)果顯示：1.TNBC分型的臨床病理、組織形態(tài)學(xué)和免疫表型特征不盡相同，有望成為復(fù)雜的基因表達(dá)譜分析的替代選擇，為TNBC的分型治療及靶向治療提供理論依據(jù)；2.生物標(biāo)記物 PD-L1作為重要的生物學(xué)指標(biāo)，對(duì)個(gè)體化治療及免疫治療有重要的臨床指導(dǎo)價(jià)值；3.乳腺癌中dMMR作為一個(gè)低頻發(fā)生事件，不太可能作為免疫治療有效性的評(píng)估手段。該成果發(fā)表在Virchows Archiv期刊，題目為“Subclassifying Triple-Negative Breast Cancers and Its Potential Clinical Utility”。文章DOI為：10.1007/s00428-022-03329-0。
圖1. 基于組織形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)標(biāo)記物的TNBC分型
通過(guò)進(jìn)一步基因表達(dá)譜測(cè)序，對(duì)組織形態(tài)學(xué)和免疫組化水平界定的TNBC亞型的基因變異情況進(jìn)行分析，篩選各亞組之間的差異表達(dá)基因及表達(dá)意義探究，結(jié)果顯示：1.免疫治療相關(guān)的生物標(biāo)記物MSI-H、TMB-H，作為一個(gè)低頻發(fā)生事件，在TNBC中不太可能常規(guī)作為免疫治療有效性的評(píng)估手段；TNBC的MSI發(fā)生機(jī)制可能與結(jié)直腸癌不同、突變熱點(diǎn)不同。2. 整個(gè)研究隊(duì)列中基因表達(dá)存在明顯差異，充分顯示了患者個(gè)體間差異的存在，從分子水平揭示了TNBC是一種高度異質(zhì)性腫瘤。3. TP53基因變異率發(fā)生最高，提示在TNBC形成中可能扮演非常重要的角色。4. TNBC分型的基因表達(dá)聚類分析方面存在差異（圖2），這些差異基因參與了多種不同的生物學(xué)通路，篩選特異的分子標(biāo)記物或靶向治療的靶點(diǎn)以期指導(dǎo)臨床治療。
圖2. 基于組織形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)標(biāo)記物的TNBC亞型的基因表達(dá)聚類分析
綜上：基于組織形態(tài)學(xué)及IHC的TNBC分型亞組間的臨床病理特征不盡相同，在基因變異聚類方面存在差異，完善了TNBC分型，成為一種實(shí)用的、臨床可獲得的診斷方法，以指導(dǎo)臨床病理分型，為TNBC的分型治療及靶向治療提供理論依據(jù)。
法醫(yī)學(xué)院博士研究生連婧為論文第一作者，法醫(yī)學(xué)院贠克明教授、附屬腫瘤醫(yī)院病理科郗彥鳳教授為論文的通訊作者。該項(xiàng)目得到了法醫(yī)學(xué)院、附屬腫瘤醫(yī)院病理科重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的資助。
