第二臨床醫學院王蓓課題組揭示了CB1受體拮抗劑利莫那班對阻塞性睡眠呼吸暫停介導的腎臟損傷具有保護作用
據2020年最新流行病學統計，我國阻塞性睡眠呼吸暫停（Obstructive sleep apnea, OSA）的患者已達1.76億，且高發人群為30-60歲的中年人群。國內外研究已證實OSA是導致多器官損傷獨立的、可被糾正的、重要的誘發因素之一，其對生活及健康的負面影響極大。多數OSA患者可出現嚴重的器官損傷，如：心、腦血管意外、糖尿病、腫瘤及腎臟疾病等。慢性間歇性低氧（Chronic intermittent hypoxia，CIH）是OSA的主要病理特征，能產生眾多靶器官的嚴重損害，所以CIH被認為是多種疾病的獨立危險因素。過去20年越來越多的證據表明，未經治療的OSA患者患慢性腎。–hronic kidney disease, CKD）的風險增加。最近的研究表明，OSA可通過腎內缺氧促進CKD的發生。因此，為OSA介導的CKD開發一種新的藥物將對改善臨床治療效果、減少患者經濟負擔產生重大影響。
最近的研究表明，CIH可以通過調節線粒體功能引起靶器官損傷。由于高能量需求，腎小管上皮細胞富含線粒體，因此線粒體在腎臟疾病發病機制中所發揮的作用成為近年來的研究熱點。之前的研究表明，線粒體損傷和線粒體氧化應激可以導致腎小管細胞損傷，并在腎臟疾病中誘導細胞凋亡。線粒體是活性氧（Reactive oxygen free radical species，ROS）產生的主要來源。過量的ROS會導致氧化應激和線粒體功能障礙，引起細胞衰老、損傷和凋亡。線粒體還是動態的細胞器，其不斷發生分裂和融合，以維持一個健康的線粒體池。線粒體動力學受到促融合有絲分裂融合蛋白：絲裂融合蛋白1和2（Mitofusins 1 and 2, Mfn1、Mfn2）、視神經萎縮（Optical atrophy，OPA1）以及促分裂蛋白：動力相關蛋白1（Dynamin related protein 1, DRP1）、線粒體裂變蛋白1（Mitochondrial fission 1, Fis1）的精細調節。P66Shc是屬于ShcA家族的一種銜接蛋白，一些研究表明，p66Shc激活和磷酸化可誘導線粒體斷裂，能增加分裂蛋白和凋亡因子之間的相互作用，并激活下游凋亡途徑。
因此，識別CIH中調節線粒體動力學并導致腎臟疾病和腎功能紊亂的分子對于實施治療策略至關重要。最近的研究為大麻素受體1（Cannabinoid receptor 1，CB1R）提供了新的思路，有報道稱它可能通過調節腎臟線粒體動力學影響線粒體功能。目前，CB1R拮抗劑已被用于抑制CB1R的過度表達，但這些拮抗劑是否能減輕或預防CIH介導的腎臟損傷尚不清楚。我們的前期研究證實CIH條件下可引起機體CB1R表達的增高，那么我們推測CIH可能通過增加CB1R的表達進而引起線粒體動力學異常從而導致腎臟損傷。因此，我們建立了OSA的動物模型-CIH模型，還通過體內實驗檢測了大鼠腎組織中CB1R、p66Shc及線粒體動力學相關蛋白Fis1、Mfn1表達的變化，以及給予CB1R拮抗劑利莫那班（Ri）靶向封閉CB1R后檢測上述各指標表達的變化，觀察用藥前后腎組織病理及腎小管上皮細胞線粒體形態、功能情況，證實該藥可以通過調節線粒體動力學減輕OSA誘導的腎臟損傷。
圖1.各組大鼠腎臟組織PAS染色代表性圖片
A：NC組；B：4w CIH組；C：6w CIH組；D：4w CIH+Ri組；E: 6w CIH+Ri組
圖2.各組大鼠腎小管上皮細胞線粒體的透射電鏡代表性圖像
A：NC組；B：4w CIH組；C：6w CIH組；D：4w CIH+Ri組；E: 6w CIH+Ri組
圖3.各組大鼠腎臟組織Fis1、p66shc、Mfn1的 Western blot 代表性圖像
該系列研究成果由王蓓教授團隊完成。文章發表在《BMC nephrology》雜志上，第一作者是博士生趙莉。
