韓清華課題組揭示了心肌肥厚發展過程新的信號通路機制

心肌肥厚（myocardial hypertrophy）是缺血性心臟病和心源性猝死等心血管疾病發生發展的共同病理過程。對心肌肥厚發病機制探討可以更有針對性地為防治心肌肥厚提供潛在的干預靶點。受體相互作用蛋白3（receptor interacting proteins kinase 3, RIP3）是程序性壞死的關鍵調控蛋白。參與了多種心臟疾病的發展過程，然而，RIP3是否參與心肌肥厚的發生發展尚未見報道。

c7c7.app第一醫院韓清華課題組研究了RIP3對心肌肥厚的影響，揭示了相關的信號通路機制。相關研究成果發表在Oxid Med Cell Longev. 2022 Apr 14;2022:5490553.題為“RIP3 Contributes to Cardiac Hypertrophy by Influencing MLKL-Mediated Calcium Influx”。

該研究結果表明：在壓力超負荷誘導的大鼠心肌肥厚模型及Ang-II/PE誘導的心肌細胞肥大模型中發現RIP3的轉錄后表達水平上調，通過在體內外干擾/過表達RIP3的研究表明：RIP3減少可減輕體內外誘導的心肌肥大，過表達RIP3在體內外促進心肌細胞肥大。其作用機制和MLKL蛋白有關，RIP3與MLKL相互作用形成復合物并定位于細胞膜上，促進鈣離子內流，加速心臟重塑、肥大可能，而鈣通道阻滯劑 LaCl₃和2-APB 的治療可逆轉過表達 RIP3 加重的心肌細胞肥厚程度。

圖a大鼠心肌組織中RIP3蛋白相對表達量

注：大鼠主動脈縮窄術組或假手術后心臟組織RIP3、ANP、β-MHC、GAPDH的相對Western blot檢測。（**P＜0.01，***P＜0.001）

(b)乳鼠心肌細胞面積統計，sh-RIP3后（RIP3低表達）的心肌細胞表面積低于scram組  陰性對照組 （*P＜0.05，***P＜0.001）

該研究結果闡明了RIP3是心肌肥厚發展過程中的重要調控靶點，RIP3激酶抑制劑可能是心臟肥大的潛在臨床干預措施。RIP3/MLKL信號通路導致細胞內鈣超載進而加重了心肌肥厚，鈣通道阻滯劑LaCl₃和2-APB的治療可逆轉過表達RIP3加重的心肌細胞肥厚程度。為開發新的藥物研究和使用LaCl₃和2-APB診斷和治療心臟肥大的技術提供了指導。

此系列工作得到國家自然科學基金的經費支持。