麻醉學(xué)院郭政和郭永清研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)促進(jìn)脊髓損傷后少突膠質(zhì)前體細(xì)胞增殖活化的新靶點(diǎn)
脊髓損傷（spinal cord injury，SCI）是一種高致殘性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷性疾。淥鶘撕籩嵬輝偕淺＠，往往給患者造成持久性不可逆的功能喪失。研究表明，脊髓損傷后具有髓鞘修復(fù)能力的細(xì)胞主要是位于白質(zhì)的少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（oligodendrocyte precursor cells，OPCs），它們能對(duì)SCI做出快速響應(yīng)并增殖分化為具有髓鞘生成能力的成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞（OLs），參與損傷的修復(fù)。然而，損傷區(qū)的相對(duì)惡劣的微環(huán)境如炎癥因子增多、生長(zhǎng)因子缺乏、膠質(zhì)：坌緯傻染蘢璋璒PCs的增殖活化過程，故如何促進(jìn)內(nèi)源性O(shè)PCs增殖活化從而完成髓鞘再生，是脊髓損傷治療研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。麻醉學(xué)院郭政和郭永清研究團(tuán)隊(duì)在Biomed research international在線發(fā)表題為APC-Cdh1 inhibits the proliferation and activation of oligodendrocyte precursor cells after mechanical stretch injury的論文，揭示促進(jìn)脊髓損傷后少突膠質(zhì)前體細(xì)胞增殖活化的新靶點(diǎn)。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)的很多疾。斃源瓷、卒中和神經(jīng)退行性病變等，都與神經(jīng)元及其膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞周期異常激活有關(guān)。APC是細(xì)胞內(nèi)主要的泛素蛋白酶小體系統(tǒng)，與其調(diào)節(jié)亞基Cdh1共同組成了APC-Cdh1通路，是負(fù)性調(diào)控細(xì)胞周期的重要細(xì)胞內(nèi)機(jī)制。在終分化細(xì)胞中，APC-Cdh1的高表達(dá)是維持神經(jīng)元存活的必要條件。相對(duì)于神經(jīng)元的終分化，膠質(zhì)細(xì)胞是一種具有增殖能力的細(xì)胞，APC-Cdh1是調(diào)控細(xì)胞周期由G1期向S期轉(zhuǎn)換的重要因素，其活性變化可能會(huì)影響膠質(zhì)細(xì)胞的增殖能力。本研究首次探討了Cdh1在機(jī)械損傷后OPCs增殖活化中的作用，結(jié)果表明隨著拉伸時(shí)間的增長(zhǎng)，少突膠質(zhì)前體細(xì)胞內(nèi)Cdh1蛋白表達(dá)水平逐漸升高。同時(shí)，Cdh1的上調(diào)與OPCs的增殖率降低同步，據(jù)此我們推測(cè)APC-Cdh1可能與機(jī)械損傷后OPCs的增殖活性下降有關(guān)，其機(jī)制可能是APC-Cdh1活性增高導(dǎo)致細(xì)胞由G1期向S期轉(zhuǎn)換的信號(hào)因子被壓抑。
此外，APC無論在細(xì)胞周期中還是中樞神經(jīng)系統(tǒng)都是通過作用于多種下游底物來實(shí)現(xiàn)其功能的。Skp2和Id2表達(dá)隨著Cdh1人為干預(yù)的變化而變化，且趨勢(shì)與Cdh1相反，提示Skp2和Id2可能是APC-Cdh1的關(guān)鍵底物。在體外研究中發(fā)現(xiàn)，利用質(zhì)粒載體過表達(dá)Skp2和Id2基因能顯著促進(jìn)OPCs增值同時(shí)抑制其分化，相反的，沉默Skp2和Id2基因則會(huì)明顯減緩OPCs增殖同時(shí)加速其分化。因此，我們推測(cè)APC-Cdh1可能通過D-Box發(fā)揮對(duì)Skp2和Id2的靶向性降解作用，從而阻礙損傷后OPCs的增殖活化過程。我們通過對(duì)Cdh1兩種底物的研究再次確認(rèn)了APC-Cdh1在機(jī)械損傷后少突膠質(zhì)前體細(xì)胞增殖活化調(diào)控中的關(guān)鍵作用。
這些實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)一致表明，APC-Cdh1在機(jī)械損傷后少突膠質(zhì)前體細(xì)胞增殖活化的調(diào)控中具有重要作用，可能是促進(jìn)脊髓損傷后神經(jīng)功能恢復(fù)和重建的潛在治療靶點(diǎn)。
