c7c7.app附屬人民醫院李榮山課題組在《細胞與分子醫學雜志》發表p53凋亡刺激蛋白2在急性腎損傷中作用的新成果
2019年1月28日，c7c7.app附屬人民醫院腎內科李榮山教授團隊在《細胞與分子醫學雜志》（Journal of Cellular and Molecular Medicine）上發表了題為“Deficiency of apoptosis stimulating protein two of p53 ameliorates acute kidney injury induced by ischemia reperfusion in mice through upregulationofautophagy”（p53凋亡刺激蛋白2單倍體缺失通過上調自噬減輕缺血再灌注誘導的小鼠急性腎損傷）的研究成果。
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急性腎損傷（Acute kidney injury，AKI）是一種常見的，伴隨著高發病率、高死亡率和高昂的醫療衛生成本的全球公共衛生問題。據不完全統計，每年大約有1330萬人原發或繼發急性腎損傷，其中約有85%發生于發展中國家。但目前尚無可靠有效的治療干預手段以改善生存、限制損傷或加快恢復速度，因此，早期預防和早期診斷尤為重要。
p53凋亡刺激蛋白-2（Apoptosis stimulating protein two of p53，ASPP2）是p53結合蛋白家族中的促凋亡成員，參與調節細胞凋亡和細胞生長。有研究發現ASPP2的缺失與腎細胞癌的不良預后相關。因此，ASPP2可能在某些腎臟相關疾病的發生發展中發揮一定作用。因此，探尋ASPP2在AKI中的可能作用及其作用機制有望成為延緩AKI進程的手段之一。
自噬是一進化保守的細胞內溶酶體分解代謝過程，是腎臟在病理性應激條件下維持細胞內自穩態和保證細胞可存活的重要機制之一。自噬的激活可對急性腎損傷發揮保護性作用，而長期的或持續性自噬可能引起自噬性凋亡進而加重細胞損傷。研究發現，ASPP2可以負向調控自噬。ASPP2可通過減少LC3-II和其他自噬相關基因的表達，抑制AMPK-mTOR途徑中的AMPK、TSC2磷酸化而抑制自噬潮的上調。ASPP2還能通過競爭性抑制Atg5-Atg12復合體和Atg16L1的結合進而抑制RAS誘導的細胞自噬。此外，ASPP2也能通過從細胞質的Bcl-2-Beclin-1復合體中釋放Beclin-1而誘導細胞的自噬性凋亡。
本研究在ASPP2基因敲除小鼠和野生型小鼠中建立經典的雙側腎臟缺血再灌注模型來模擬AKI，通過檢測自噬相關蛋白的表達，研究ASPP2在AKI中的作用及其可能的機制。研究發現，ASPP2單倍體缺失可減輕小鼠腎損傷程度，增加自噬相關蛋白的表達。同時，實驗觀察到ASPP2的表達在I/R損傷早期上調而在晚期下調。在經歷了雙側腎I/R損傷后，與ASPP2+/+小鼠相比，ASPP2+/-小鼠的腎組織損傷較輕微，腎臟組織病理學表現為較少的腎小管管腔擴張，刷狀緣脫落，上皮細胞壞死和細胞溶解等，血清生化指標則顯示出較低的血肌酐(Serum creatinine, Scr)和尿素氮(Blood urea nitrogen, BUN)水平，此外，還伴隨細胞凋亡減少和炎癥反應減輕。通過對自噬相關蛋白表達水平變化的研究發現，ASPP2單倍體缺失還可增強自噬活性，表現為LC3II轉化增多和自噬相關蛋白Atg7、Atg5和Beclin-1表達增加，以及p62降解增多。在ASPP2+/-小鼠中，與未注射3-MA的小鼠相比，抑制自噬加重了小鼠體內因缺血再灌注誘導的急性腎損傷，表現為Scr和BUN水平升高，組織學損傷程度加重，炎性因子表達水平升高和腎組織的細胞凋亡增加。說明抑制自噬逆轉了ASPP2對AKI的保護性作用。
ASPP2對AKI作用的示意圖
ASPP2作為調節細胞凋亡及生長的關鍵蛋白之一，在腎臟疾病領域研究尚少。本研究為ASPP2在腎臟疾病診斷及治療方面的深入研究及其臨床轉化奠定了基礎，更好地了解ASPP2在AKI發生發展中的作用可能會為我們在這種難治性疾病中帶來新的早期預防，早期診斷甚至相關基因靶向治療方法。ASPP2和自噬的聯合治療方案有望成為未來AKI患者可能的治療方法之一。
本研究由c7c7.app附屬人民醫院腎內科李榮山教授團隊完成，李榮山教授和時紅波研究員為該論文共同通信作者；2016級碩士研究生姬靜為該論文的第一作者。
